Sullivan Stapleton spiller den hårdføre FBI agent Kurt Weller, som bliver involveret i en indviklet sammensværgelse, da en mystisk kvinde (Jaimie Alexander) bliver fundet på Times Square med tatoveringer over hele sin krop, bl.a. med hans navn på ryggen. Da Weller og hans FBI team, herunder krigsveteranen Edgar Reed, den hemmelighedsfulde Tasha Zapata og underdirektøren Mayfair (Marianne Jean-Baptiste), begynder at undersøge denne Jane Does tatoveringer nærmere, bliver de involveret i en farefuld underverden med mange forviklinger, hemmeligheder og afsløringer, og de ting, de finder frem til, kan måske ændre verden. Som tiden går opdager Jane, at hun har mange færdigheder og talenter, uden at hun forstår hvorfor, og imens bliver Weller mere og mere involveret i sit problematiske forhold til denne gådefulde kvinde. De forsøger begge at lære hinanden bedre at kende, uden at være klar over hvilke konsekvenser det kan få.