Wesley Snipes übernimmt in Blade: Trinity, dem explosiven dritten Teil der erfolgreichen Filmserie, erneut die Rolle des legendären Vampirjägers Blade. In einer abgelegenen Wüstenregion erwecken die Vampirfürsten den Urvater ihrer Spezies zu neuem Leben: das grausige Monster Dracula. Der furchterregende Vampir trägt jetzt den Namen Drake (Dominic Purcell), und er hat inzwischen sein Immunsystem in den Griff bekommen jetzt erträgt er auch das Tageslicht. Was die Sache für Blade nicht leichter macht: Die Vampirfürsten lancieren eine Verleumdungskampagne, stellen ihn als mörderische Bestie dar undhetzen ihm das FBI auf den Hals. Nachdem Blade und sein Mentor Whistler (Kris Kristofferson) ein explosives Showdown mit dem Team des FBI-Agenten Cumberland (James Remar) knapp überstanden haben, ist dem Daywalker klar, dass er Hilfe braucht. Eher widerwillig verbündet er sich mit den Nightstalkers, einer Gruppe menschlicher Vampirjäger, angeführt von Whistlers schöner Tochter Abigail (Jessica Biel) und dem Sprüche klopfenden Hannibal King (Ryan Reynolds). Während Sommerfield (Natasha Lyonne), die blinde Wissenschaftlerin des Teams, nach einer endgültigen Lösung des Vampirproblems forscht, kämpfendie Nightstalkers unerbittlich gegen Draculas Untote unter der Führung der mächtigen Vampirin Danica Talos (Parker Posey) und ihrer langzähnigen Schergen Asher (Callum Keith Rennie) und Grimwood (Profi-Wrestler Triple H). Doch schließlich muss Blade höchstpersönlich dem gewaltigsten Vampir aller Zeiten gegenübertreten, denn diesmal steht nicht nur sein eigenes Schicksal auf dem Spiel, sondern das der gesamten Menschheit.