Es el año 1956, y el famoso obstetra Dr. William Masters (Michael Sheen) busca expandir su investigación pionera sobre la sexualidad humana. Sin embargo, primero debe superar la resistencia de sus colegas de la Universidad de Washington y encontrar a un asistente que no se resista a ayudarlo a documentar su controvertido trabajo. Mientras presiona para obtener apoyo de la universidad, Masters contrata a Virginia Johnson (Lizzy Caplan), una divorciada con dos hijos, cuya ambición y sexualidad liberada la hacen una compañera ideal para su estudio. Mientras llevan su investigación de un hospital a un burdel y regresan nuevamente, enfrentan sus complicadas vidas personales y su propia relación intima, cada vez más compleja.