San Franciscossa Jill Valentine hoitaa zombien ja uuden t-viruksen leviämistä, Leon Kennedy jäljittää siepattua DARPA-tutkijaa, ja Claire Redfield tutkii valaita tappavaa hirviökalaa. Yhdessä Chris Redfieldin ja Rebecca Chambersin kanssa joukkio punoo johtolankansa yhteen ja päätyy Alcatrazin saarelle, jossa uudenlainen paha odottaa.