À San Francisco, Jill Valentine fait face à une insurrection de zombies et une mutation du virus-T, Leon Kennedy est à la recherche d'un scientifique de la société DARPA porté disparu et Claire Redfield enquête sur un poisson monstrueux qui tue des baleines dans la baie. Avec l'aide de Chris Redfield et Rebecca Chambers, ils découvrent que les pistes de leurs affaires respectives convergent au même endroit… l'île d'Alcatraz où une nouvelle force maléfique a pris possession des lieux et les attend de pied ferme.