À la fin de la saison 3, Jesse (Aaron Paul) est en cavale, avec Mike (Jonathan Banks) à sa poursuite, tandis Walt (Bryan Cranston) négocie sa vie avec Gus (Giancarlo Esposito). Dans une tentative désespérée d'échapper à une mort certaine, Walt concocte un plan troublant : tuer son ex-assistante de laboratoire, Gale, afin d'assurer sa sécurité et celle de Jesse. La combine emmène finalement Jesse à la porte de Gale avec un pistolet tandis Walt est retenu en otage dans le Superlab. Au cours de cette nouvelle saison, Walt et Jesse doivent faire face à des retombées aussi bien personnelles que professionnelles. La tension monte alors que Walt se trouve dans une réelle impasse avec son employeur, Gus, aucune des deux parties ne souhaitant ou ne pouvant faire marche arrière. Walt doit aussi s'adapter à une nouvelle relation avec Skyler (Anna Gunn) qui, tout en se réconciliant avec Walt, est déterminée à blanchir l'argent de Walt et assurer la stabilité financière de sa sœur Marie (Betsy Brandt) et de Hank (Dean Norris), malade.