Den spennende og fryktinngytende reisen til Winchester-brødrene fortsetter i den sjette sesongen. Sam (Jared Padalecki) og Dean (Jensen Ackles) har tilbrakt hele livet ute på veien og bekjempet alle slags overnaturlige krefter. Og etter flere år med blodige eventyr, gikk de endelig sin dystre skjebne i møte. Sam og Dean oppdaget at de var sentrale deltagere i dommedag. Og med vennene – farsfiguren Bobby og den falne engelen Castiel – sin hjelp klarte de å avverge den endelige skjebnen. Men det hadde sin pris. Sam ofret seg selv og havnet i det samme helvetesburet som Lucifer. En sørgende Dean var nødt til å fortsette uten sin bror. Det har nå gått et år, og fortiden kommer på besøk. Sam har på mystisk vis unnsluppet helvetesburet, og han trenger sin brors hjelp – en ny trussel lusker i Amerikas bakevjer.